LIBMELDY 2-10 x 1 000 000 cellules - ml, dispersion pour perfusion, boîte métallique de 1 poche ( set perfusion) de 20 ml

Libmeldy est indiqué dans le traitement de la leucodystrophie métachromatique (LDM) caractérisée par des mutations bialléliques du gène de l'arylsulfatase A (ARSA) entraînant une réduction de l'activité enzymatique de l'ARSA:
- chez les enfants atteints de la forme infantile tardive ou juvénile précoce, sans manifestations cliniques de la maladie,
- chez les enfants atteints de la forme juvénile précoce, présentant des manifestations cliniques précoces de la maladie, qui ont conservé la capacité de marcher indépendamment et avant l'apparition du déclin cognitif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

* Sur la base de 29 patients ayant subi un conditionnement myéloablatif par busulfan dans l'ensemble intégré de données.

Groupe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, code ATC : A16AB21.

Mécanisme d'action

Libmeldy est une thérapie génique ex vivo à base de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) CD34⁺ autologues génétiquement modifiées. Les CSPH CD34⁺ autologues sont prélevées dans la moelle osseuse (MO) ou le sang périphérique mobilisé (SPm) du patient et transduites avec un vecteur lentiviral (VLV ARSA), qui insère une ou plusieurs copies de l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) de l'ARSA humain dans le génome de la cellule de sorte que les cellules génétiquement modifiées deviennent capables d'exprimer l'enzyme ARSA fonctionnelle. Lorsqu'elles sont administrées au patient suite à l'administration d'un régime de conditionnement myéloablatif, les cellules génétiquement modifiées se greffent et sont capables de reconstituer le compartiment hématopoïétique. Une sous-population des CSPH perfusées et/ou de leur progéniture myéloïde est capable de migrer à travers la barrière hémato-encéphalique vers le cerveau et de se greffer en tant que microglies résidentes du système nerveux central (SNC) et macrophages périvasculaires du SNC ainsi que macrophages endoneuraux du système nerveux périphérique (SNP). Ces cellules génétiquement modifiées peuvent produire et sécréter l'enzyme ARSA fonctionnelle, qui peut être absorbée par les cellules avoisinantes, selon un processus connu sous le nom de « correction croisée », et utilisée pour détruire ou empêcher l'accumulation de sulfatides nocifs.
Suite à une prise de greffe stable et réussie chez le patient, il est attendu que les effets du médicament soient persistants.

Effets pharmacodynamiques

Une prise de greffe périphérique durable et stable de cellules génétiquement modifiées a été observée à partir d'un mois après l'administration de Libmeldy chez tous les patients évaluables. Un nombre de copies du vecteur (« vector copy number », VCN) persistant a également été observé dans les cellules CD34⁺ isolées de la moelle osseuse tout au long de la période de suivi. Ces résultats biologiques montrent une prise prolongée en plusieurs lignées de cellules corrigées par des gènes, ce qui est essentiel pour soutenir la production à long terme de l'ARSA et le bénéfice clinique à long terme qui en résulte.

À l'année 1 après traitement, la proportion de colonies dérivées de la MO abritant le génome du VLV (% LV+) dans la population globale traitée était de 54,8 % (intervalle : 20,0 % à 100 %, [N = 23]).
Lors de l'année 5, la proportion de colonies dérivées de la MO abritant le génome du VLV (% LV+), était de 45,0 % (intervalle : 18,8 % à 90,6 % [n = 6, 4 formes infantiles tardives/Late infantile (LI) et 2 dans la forme juvénile précoce/Early Juvenile (EJ)], indiquant une prise de greffe stable au fil du temps dans la population traitée.

Une reconstitution de l'activité de l'ARSA dans le système hématopoïétique a été observée chez tous les patients atteints de LDM traités, avec une reconstitution progressive des taux d'ARSA dans les cellules mononucléées du sang périphérique (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC) qui ont atteint des valeurs comprises dans la plage de référence normale dans les 3 mois suivant le traitement et sont restées dans cette plage normale pendant toute la durée du suivi (voir figure 1).

Remarque: les valeurs < LIQ sont attribuées à la LIQ. La LIQ est de 25,79 nmol/mg/h. Les MG et les IC à 95 % sont présentés lorsqu' il existe au moins 3 patients pour lesquels il n'y a pas de données manquantes. ARSA : arylsulfatase A ; IC : intervalle de confiance ; MG : moyenne géométrique ; LIQ : limite inférieure de quantification ; PBMC : cellules mononucléées du sang périphérique (peripheral blood mononuclear cells).

L'activité de l'ARSA a également été mesurée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) comme compartiment de substitution de la correction métabolique dans le cerveau. L'activité de l'ARSA dans le LCR est passée d'indétectable au moment de l'inclusion à détectable chez tous les patients évaluables dans le courant du 6e mois après traitement et a atteint des niveaux de référence à l'année 1 après traitement. Par la suite, la reconstitution centrale de l'activité enzymatique de l'ARSA est restée stable dans l'intervalle de référence.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique était basée sur l'analyse globale des résultats obtenus chez 29 patients atteints de la forme précoce de la LDM, traités par Libmeldy préparé sous forme d'une formulation fraîche (non cryoconservée). Ces résultats ont été obtenus chez vingt (20) patients traités dans le cadre de l'étude d'enregistrement (étude 201222 - essai clinique ouvert, non randomisé, de sécurité et d'efficacité à un seul bras) avec une durée médiane de suivi après traitement de 4,0 ans (intervalle : 0,6 à 7,5 ans) et neuf (9) patients traités dans le cadre de 3 programmes d'accès élargis avec un suivi médian de 1,5 ans (intervalle : 0,99 à 2,72 ans).
De plus, les résultats initiaux obtenus auprès de 9 patients traités dans le cadre d'une autre étude avec la formulation commerciale (cryoconservée) de Libmeldy (étude 205756) sont résumés ci-dessous.

Le spectre de la LDM peut se présenter sous diverses formes cliniques, essentiellement en fonction de l'âge lors de l'apparition des premiers symptômes de la maladie. Les patients présymptomatiques atteints d'une forme infantile tardive (LI) ou d'une forme juvénile précoce (EJ) de LDM et les patients EJ présentant des symptômes précoces de LDM avec mutations bialléliques dans le gène de l'ARSA responsables d'une diminution de l'activité enzymatique de l'ARSA ont été inclus dans le développement clinique du Libmeldy. Les « mutations bialléliques dans le gène de l'ARSA responsables d'une diminution de l'activité enzymatique de l'ARSA » sont des mutations responsables d'un arrêt partiel ou complet de l'activité enzymatique de l'ARSA entraînant une accumulation des sulfatides. Ces mutations bialléliques excluent les mutations neutres communes décrites en association avec les allèles d'ARSA de pseudo-déficience.

Caractéristiques des patients et de la maladie

Les formes (variantes) de LDM ont été définies par la présence des critères suivants au cours du développement clinique :

·        forme infantile tardive (LI) : âge à l'apparition des symptômes chez le ou les frères et sœurs plus âgés inférieur ou égal à 30 mois et/ou 2 allèles ARSA mutants nuls (0) et/ou neuropathie périphérique à l'étude d'électroneurographie (ENG);
·        forme juvénile précoce (EJ) : âge à l'apparition des symptômes (chez le patient ou chez le frère ou la sœur plus âgé[e]) entre 30 mois et avant 7 ans, et/ou un allèle ARSA mutant nul (0) et un allèle ARSA mutant résiduel (R) et/ou neuropathie périphérique à l'étude ENG.
Dans la définition ci-dessus, les allèles nuls (0) ou résiduels (R) font référence à des mutations connues ou nouvelles.

Le statut symptomatique des patients était défini comme suit:

·        Pré-symptomatique : au moment de leur inclusion dans les études cliniques, les patients LI ou EJ ne présentaient pas d'insuffisance neurologique (symptômes liés à la maladie), avec ou sans signes de la maladie révélés par des évaluations instrumentales, c'est-à-dire l'étude électroneurographique (ENG) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau.

Sur la base d'une analyse des caractéristiques initiales des patients LI et EJ pré-symptomatiques traités pendant le programme de développement clinique, la définition du statut pré-symptomatique a été affinée afin d'optimiser le bénéfice du traitement.

Compte tenu des résultats de cette analyse, le traitement par Libmeldy d'un patient pré-symptomatique doit être envisagé :

-   Pour les patients présentant la forme infantile tardive de la maladie, en l'absence de retard dans la mise en place de la station debout indépendante ou de retard dans l'obtention de la marche indépendante, associés à des signes anormaux lors de l'évaluation neurologique.
-   Pour un patient atteint de la forme juvénile précoce de la maladie, en l'absence de signes ou symptômes neurologiques de la maladie entraînant une altération ou une régression des fonctions cognitives, motrices ou comportementales (corroborée par un examen neurologique, une évaluation de la fonction motrice brute et/ou des tests neuropsychologiques adaptés à l'âge).

Présence de symptômes précoces : au moment de l'inclusion dans les études cliniques, les patients EJ présentant des symptômes précoces répondaient aux 2 critères suivants : quotient intellectuel (QI) ≥ 70 et capacité à marcher de manière autonome en faisant ≥ 10 pas.
Sur la base de l'analyse des bénéfices cliniquement pertinents sur les fonctions motrices et cognitives, l'efficacité n'a été démontrée que chez les patients traités avant l'apparition de la détérioration cognitive au moment où ils étaient encore capables de marcher de manière indépendante.
Compte tenu de ces résultats, le traitement par Libmeldy d'un patient souffrant d'une forme EJ avec symptômes précoces de la maladie doit être envisagé :

-   Si ce patient est capable de marcher de manière indépendante, ce qui signifie que son score GMFC- MLD (Gross Motor Function Classification dans la LDM) est ≤ 1, et
-   Si la fonction cognitive du patient n'a pas commencé à décliner, ce qui signifie que le patient a un QI ≥ 85.

Au moment de leur inclusion dans les études cliniques, sur les 29 patients atteints de LDM à apparition précoce, 20 étaient pré-symptomatiques et 9 présentaient des symptômes précoces, 16 présentaient un diagnostic de LDM LI et 13 présentaient un diagnostic de LDM EJ. Tous les patients LI de l'étude et certains patients EJ ont été identifiés après qu'un frère ou une sœur plus âgé(e) a développé des symptômes et reçu un diagnostic de LDM, ce qui a donné lieu à des tests chez d'autres membres de la famille.

Tableau 4 Résumé des caractéristiques démographiques par état symptomatique au moment de la thérapie génique et par sous-type de maladie (ensemble des données d'efficacité intégrée)

	Patients pré-symptomatiques		Patients présentant des symptômes précoces
	Sous-groupe ayant une forme infantile tardive (N = 15)	Sous-groupe ayant une forme juvénile précoce (N = 5)	Sous-groupe ayant une forme infantile tardive (N = 1)	Sous-groupe ayant une forme juvénile précoce (N = 8)
Sexe, n (%)
Féminin	5 (33)	2 (40)	1 (100)	5 (63)
Masculin	10 (67)	3 (60)	0	3 (38)
Âge au moment de la thérapie génique, en mois
Médiane	13,1	48,9	23,3	77,9
Min	7,6	11,4	23,3	38,8
Max	17,8	66,8	23,3	139,9

Prélèvement de moelle osseuse

Pendant le développement clinique, le volume de MO prélevé a été ajusté pour chaque patient. Le volume médian de MO recueilli était de 35 mL/kg (intervalle de 15 à 56 mL/kg), sans aucun événement associé en matière de sécurité.

Mobilisation et aphérèse

Au cours du développement clinique, tous les (dix) patients pour lesquels la décision a été prise d'utiliser le SPm comme source des cellules ont reçu du G-CSF (10-12,5 µg/kg/jour) pour mobiliser les cellules CD34⁺ avant la procédure d'aphérèse. À partir du 3e jour d'administration de G-CSF, un agent de mobilisation supplémentaire, le plérixafor, a été administré une fois par jour (0,24 mg/kg, par voie sous-cutanée), si cela était cliniquement indiqué en fonction de la numération des globules blancs et du nombre de cellules CD34⁺ dans le sang périphérique du patient. L'aphérèse a été effectuée dès que le nombre de cellules CD34⁺ a atteint un niveau adéquat, selon les procédures standard.

Si le nombre cible de cellules CD34⁺ collectées pour fabriquer Libmeldy et pour fournir les cellules du prélèvement de secours n'était pas atteint avec une seule aphérèse, une seconde procédure était effectuée. Pour tous les patients, le nombre minimum de cellules CD34⁺ nécessaire pour produire Libmeldy (8 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg) a été recueilli avec un cycle de mobilisation et 1 ou 2 aphérèses.

Conditionnement avant traitement

Tous les patients ont reçu un conditionnement systémique avec du busulfan avant le traitement par Libmeldy.

Treize patients (45 %) ont été traités par un régime de conditionnement submyéloablatif (SMAC), défini comme une ASC cumulée cible de 67,200 µg * h/l. Seize patients (55 %) ont été traités au moyen d'un régime de conditionnement myéloablatif (MAC), défini par une ASC cumulée cible de 85,000 µg * h/l.

Pour le schéma de conditionnement SMAC, les patients ont reçu au total 14 doses de busulfan (en fonction du poids du patient), en perfusion intraveineuse de 2 heures administrée toutes les 6 heures, du jour - 4 au jour - 1. Les taux plasmatiques de busulfan ont été surveillés par un prélèvement pharmacocinétique sanguin et ajustés à l'aide d'une ASC cible de 4800 µg*h/l (intervalle : 4200 à 5600 µg*h/l), ce qui correspond à une ASC cumulée totale attendue de 67,200 µg*h/l (intervalle : 58,800 à 78,400 µg*h/l). L'ASC cumulée moyenne chez les patients ayant reçu un schéma SMAC était plus élevée que prévue, mais restait dans la plage cible (moyenne géométrique 71,923.53 [IC à 95 % : 68751,04, à 75242,41]).

Pour le schéma de conditionnement MAC, les patients ont reçu une dose de busulfan basée sur la surface corporelle en fonction de leur âge (80 mg/m²/dose si ≤ 1 an; 120 mg/m²/dose si > 1 an) pour un total de 4 doses, administrées par perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 20 à 24 heures entre le jour - 4 et le jour - 1. Les taux plasmatiques de busulfan ont été surveillés au moyen d'un prélèvement pharmacocinétique en série et ajustées en utilisant une ASC totale cumulée cible de 85 000 µg*h/l (intervalle : 76 500 - 93 500 µg*h/l).

Les analyses de sous-groupes par schéma de conditionnement, c'est-à-dire la comparaison des sous-groupes de patients ayant reçu le schéma MAC et de ceux ayant reçu le schéma SMAC, n'ont pas montré de différences notables dans le niveau de prise de greffe des cellules transduites ni dans l'activité enzymatique de l'ARSA (dans les PBMC totales et les cellules mononucléées dérivées de la MO). En outre, les profils de sécurité des deux schémas se sont avérés comparables.

Par conséquent, la décision d'utiliser le régime MAC ou SMAC pour le conditionnement préalable au traitement est laissée à la discrétion du médecin traitant, compte tenu des caractéristiques cliniques du patient telles que, sans s'y limiter, l'âge, la fonction hépatique, la prématurité et la thrombophilie.

Pendant le développement clinique, une prophylaxie de la maladie veino-occlusive (MVO) et des complications liées à une lésion endothéliale était requise selon la pratique de l'établissement avec l'acide ursodésoxycholique ou le défibrotide.

Administration de Libmeldy

Tous les patients (N = 29) ont reçu le médicament avec une dose moyenne (min, max) de 10,81 x 10⁶ (4,2 ; 25,9) cellules CD34⁺/kg administrée en perfusion intraveineuse.

Résultats d'efficacité intégrés (N=29)

Les co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient les suivants:

·        Mesure de la fonction motrice globale (Gross Motor Function Measure, GMFM) : Une amélioration de > 10 % du score GMFM total chez les patients traités par rapport aux scores GMFM dans une population de patients LDM du même âge non traités correspondant à un contrôle historique (c'est-à- dire l'étude TIGET sur l'histoire naturelle de la maladie [HN]), évaluée à l'Année 2 après le traitement (voir Tableau 5), et

·        Activité de ARSA : Une augmentation significative (≥ 2 ET) de l'activité de l'ARSA résiduelle par rapport aux valeurs avant traitement, mesurée dans les cellules mononuclées du sang périphériques (PBMC) 2 ans après le traitement (voir Effets pharmacodynamiques, figure 1 et tableau 6).

Les patients atteints de LDM à apparition précoce et traités avant l'apparition des symptômes manifestes ont montré un développement moteur normal, une stabilisation ou un retard dans la vitesse de progression du dysfonctionnement moteur, mesuré par le score total GMFM (%) (voir tableau 5). Selon un modèle ANCOVA ajusté pour l'âge lors de l'évaluation de la GMFM et du traitement, la différence moyenne entre les patients LI pré-symptomatiques traités et les patients LI du même âge non traités provenant de l'étude HN était de 71,0 % à l'année 2 et de 79,8 % à l'année 3. De même, la différence moyenne entre les patients EJ pré-symptomatiques traités et les patients EJ du même âge non traités était de 52,4 % à l'année 2 et de 74,9 % à l'année 3. Ces différences de traitement étaient statistiquement significatives (p ≤ 0,008) en faveur de Libmeldy.
Bien qu'elle ne soit pas statistiquement significative, une différence nette dans le score total GMFM a également été notée entre les patients EJ présentant des symptômes précoces traités et les patients EJ non traités et appariés selon l'âge (28,7 % à l'année 2 ; p = 0,350 et 43,9 % à l'année 3 ; p = 0,054).

Tableau 5 Score total de la GMFM (%) à l'année 2 et l'année 3 chez les patients pré-symptomatiques et symptomatiques précoces (sous-groupes avec la forme infantile tardive et juvénile précoce) en comparaison avec les données d'histoire naturelle dans une population du même âge (ensemble des données d'efficacité intégrée).

		Score total GMFM moyen ajusté		Différence moyenne de traitement quant au score GMFM total entre les patients traités et les patients de l'histoire naturelle non traités appariés en fonction de l'âge
		Patients traités	Patients de l'histoire naturelle non traités
Patients pré- symptomatiques	Forme infantile tardive
	Année 2 *	79,5 % (n = 10)	8,4% (n=8)	71,0% (95% IC: 60,4 - 81,7) ; p<0.001
	Année 3	82,6% (n=9)	2,8% (n=9)	79,8% (95% IC: 66,2 - 93,3); p = 0,001).
	Forme Juvénile précoce
	Année 2 *	96,7% (n=4)	44,3% (n=8)	52,4% (95% IC: 25,1 - 79,6) ; p=0.008
	Année 3	93,2% (n=4)	18,2% (n=9)	74,9% (95% IC: 50,8 - 99,1) ; p<0.001
Patients symptomatiques précoces	Forme Juvénile précoce
	Année 2 *	60,7% (n=6)	31,9% (n=10)	28,7% (95% IC: -14,1 - 71,5) ; p=0.350
	Année 3	59,8% (n=6)	15,9% (n=10)	43,9% (95% IC: 9,2 - 78,5) ; p=0,054

* La mesure de la fonction motrice globale deux ans après le traitement constituait un co-critère principal d'évaluation de l'étude clinique d'enregistrement. Remarque: analyse de l'ajustement de la covariance en fonction du traitement et de l'âge. Les valeurs p proviennent d'un test d'hypothèse à 5 % à deux bornes avec hypothèse nulle d'une différence de 10 %. IC : intervalle de confiance ; EJ : juvénile précoce (early juvenile) ; GMFM : mesure de la fonction motrice motrice globale (gross motor function measurement) ; LI : infantile tardive (late infantile) ; LDM : leucodystrophie métachromatique.

La détérioration de la fonction motrice globale a été évaluée à partir de l'apparition de la maladie chez les patients EJ qui présentaient des symptômes précoces au moment de la thérapie génique. Quatre ans après l'apparition de la maladie, la proportion estimée de patients ayant survécu et conservé leur locomotion et leur capacité à s'asseoir sans soutien (niveau 5 ou supérieur de GMFC-LDM) était de 62,5 % dans le groupe traité, contre 26,3 % dans le groupe non traité, ce qui représente un retard de progression de la maladie après un traitement par Libmeldy.

Une augmentation statistiquement significative de l'activité ARSA dans les PBMC a également été observée 2 ans après la fin du traitement, par comparaison à la référence avant traitement, chez les patients pré-symptomatiques (20,0 fois plus ; p < 0,0001) et chez les patients à symptômes précoces (4,2 fois plus ; p = 0,004) (Voir tableau 6).

Tableau 6 Activité de l'ARSA, mesurée dans les PBMC (moyenne géométrique) au départ et 2 ans après traitement chez des patients pré-symptomatiques et les patients à symptômes précoces (ensemble des données d'efficacité intégrée).

	Moyenne géométrique (coefficient de variabilité interindividuelle, CV%)) Activité de l'ARSA dans les PBMC		Facteur de multiplication entre la référence et l'Année 2*
	Valeur initiale	Année 2:
Pré-	26,923 (6,72)	339,736 (270,85)	20,0
symptomatique	(n=19)	(n=14)	(95% IC: 9,0 - 44,0) p < 0,001
Symptomatique	26,025 (2,72)	134,056 (55,94)	4,2
précoce	(n=9)	(n=6)	(95% CI: 1,6 - 11,2) p = 0,004

* Ratio en moyennes ajustées à partir d'un modèle mixte pour mesures répétées des données sur l'échelle logarithmique, en ajustant pour la visite, référence, référence*visite, sous-type de maladie et sous-type de maladie*visite

Un critère d'évaluation d'efficacité secondaire de l'analyse d'efficacité intégrée était la mesure d'un QI supérieur à 55 après le traitement par Libmeldy, le seuil de retard mental modéré (DSM-IV), à l'aide de tests neuropsychologiques. Les mesures du quotient intellectuel/quotient de développement (QI/QD), c'est-à-dire les capacités cognitives et linguistiques, complètent les résultats du score GMFM et fournissent des preuves supplémentaires que les niveaux élevés de prise de greffe et de reconstitution enzymatique se traduisent par des effets thérapeutiques pertinents sur les principaux domaines symptomatiques des patients atteints de LDM.
Dans le sous-groupe LI (tous les patients pré-symptomatiques au moment du traitement sauf un), 12 patients sur 15 évalués présentaient un QI/QD assez constant, dans l'intervalle normal (score QI/QD de 100 ± ET de 15) tout au long du suivi. Tous ces patients sauf 2 (un pré-symptomatique, un à symptômes précoces) sont restés au-dessus du seuil de handicap mental sévère (QI/QD > 55) à des âges chronologiques auxquels les 14 patients HN non traités ayant subi des évaluations neuropsychologiques ont montré des signes de handicap cognitif sévère (c'est-à-dire QI/QD inférieur à 55 et proche de 0).
Sur les 10 patients EJ qui ont survécu, les 4 patients pré-symptomatiques et 4 patients sur 6 présentant des symptômes précoces ont montré des valeurs normales du QI/QD tout au long du suivi. En revanche, au cours du suivi, 11 des 12 patients HN ayant fait l'objet d'évaluations neuropsychologiques ont présenté des signes de dysfonctionnement cognitif sévère.

Au moment de l'analyse des données intégrées, c'est-à-dire à une période de suivi médiane de 3,035 ans après le traitement (intervalle de 0,99 à 7,51 ans), aucun des 16 patients du sous-groupe LI traité, tous pré-symptomatiques au moment du traitement sauf un, n'était décédé (survie globale de 100 %). Quatre patients LI pré-symptomatiques étaient vivants 6 ans ou plus après le traitement et 2 patients LI pré-symptomatiques étaient en vie 7 ans ou plus après le traitement. En comparaison, 12 patients LI sur 19 (63,2 %) non traités dans l'étude HN étaient décédés au moment de l'analyse.
Une survie globale comparable a été observée dans les groupes EJ traités ou non traités avec une durée de suivi médiane de 3,49 ans après traitement (intervalle de 0,64 à 6,55 ans). Un patient EJ sur 5 (20 %) traité à un stade pré-symptomatique est décédé à la suite d'un infarctus ischémique cérébral, qui n'a pas été considéré comme étant lié à Libmeldy. Deux décès ont été enregistrés parmi les 8 (25,0 %) patients EJ traités au stade symptomatique précoce, les deux en raison d'une progression de la maladie. Eux non plus n'ont pas été considérés comme étant liés au traitement par Libmeldy. De même, 3 des 12 (25 %) patients EJ non traités dans l'étude HN étaient décédés au moment de l'analyse.

Une analyse de sensibilité réalisée pour identifier les facteurs cliniques qui auraient pu influencer le niveau de bénéfice du traitement avec Libmeldy et optimiser les recommandations d'utilisation du traitement, a identifié 4 échecs du traitement :
-       Un patient LI a présenté des symptômes liés à la maladie entre l'étape de sélection et l'administration de Libmeldy et a été considéré comme symptomatique au moment du traitement. La progression de ce patient après traitement était comparable à celle des patients HN non traités tant au niveau de la fonction cognitive que du développement moteur.
-       Trois patients EJ symptomatiques précoces traités par Libmeldy ont présenté une détérioration des fonctions motrices et cognitives comparable à celle observée chez des patients HN non traités, et la progression de la maladie a entraîné le décès de deux d'entre eux. Deux des trois patients présentaient un QI inférieur à 85 (82 et 58) au moment du traitement. Deux des trois patients ont connu une détérioration entre les évaluations de sélection et les évaluations de référence (début du schéma de conditionnement).

Étude 205756 (formulation commerciale cryoconservée)

L'étude 205756 est une étude ouverte à un seul bras visant à évaluer la formulation cryoconservée (commerciale) de Libmeldy dans le traitement des patients atteints de LDM LI pré-symptomatiques et de LDM EJ pré-symptomatiques et à symptomes précoces. La gamme de doses de cellules utilisée chez les 9 premiers patients de l'étude 205756 (10,45-30,0 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg) est proche de celle utilisée chez les patients traités avec la formulation fraîche (expérimentale) du médicament (4,2- 25,9 x 10⁶ cellules CD34⁺).

Au moment de la date de fin de recueil des données, 6 patients (3LIs, 3EJs), tous pré-symptomatiques au moment du traitement, ont été traités, avec un suivi médian post-traitement de 0,87 an (intervalle : 0,0 à 1,47 an). Les données préliminaires d'efficacité montrent des niveaux de prise de greffe, de nombre de copies du vecteur, d'activité de l'ARSA dans les PBMC et le LCR à différents moments après la thérapie génique, qui sont de l'ordre de ceux observés dans l'analyse intégrée des données des patients traités avec la formulation fraîche de Libmeldy.

Les données préliminaires relatives à la sécurité indiquent que Libmeldy a été bien toléré. Le profil de sécurité observé dans cette étude avec la formulation cryoconservée est conforme au profil établi chez les patients traités avec la formulation fraîche en termes de nature, de délai d'apparition et de fréquence des effets indésirables signalés.

Population pédiatrique

Libmeldy a été étudié chez des nourrissons et des enfants âgés de 7,6 mois à 11,6 ans. L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Libmeldy dans le sous-groupe de patients « juvénile tardif » (late juvenile) de la population pédiatrique atteinte de leucodystrophie métachromatique (c'est-à-dire les patients atteints de LDM âgés de 7 ans à moins de 17 ans au moment de l'apparition de la maladie) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

En raison de la nature de Libmeldy, une évaluation toxicologique standard n’était pas applicable et les études conventionnelles de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas été menées.
La pharmacologie, la toxicologie et la génotoxicité de Libmeldy ont été évaluées in vitro et in vivo.
L’analyse du site d’intégration (integration site analysis, ISA) des cellules Lin- issues de la moelle osseuse de souris et des cellules CD34⁺ humaines transduites avec le VLV ARSA a été réalisée avant et après la greffe chez la souris et n’a montré aucun enrichissement de l’insertion dans les gènes liés au cancer ou à proximité de ceux-ci, ni de dominance clonale. Un prototype de vecteur lentiviral correspondant au VLV ARSA n’a pas induit de transformation in vitro ni de croissance durable des cellules Lin- issues de la moelle osseuse de souris de type sauvage en lien avec transformation insertionelle. Les cellules Lin- issues de la moelle osseuse de souris Cdkn2a-/-, une souche sujette au cancer déclenché par la mutagenèse insertionnelle gamma-rétrovirale, transduites avec le même prototype de vecteur lentiviral, n’ont pas montré de potentiel génotoxique lorsqu’elles ont été transplantées sur des souris de type sauvage.
Des études de toxicité et d’oncogenèse (tumorigénicité) ont été réalisées dans le modèle murin de la LDM. Aucun signe de toxicité due à une surexpression de l’ARSA et aucune croissance anormale ou maligne de cellules transplantées ou de tumeurs hématopoïétiques liées à l’intégration du VLV ARSA n’ont été observés. La surexpression de l’ARSA dans les CSPH humaines et chez les souris ARSA génétiquement modifiées n’a pas altéré l’activation d’autres sulfatases dépendantes du facteur activant les sulfatases SUMF-1, n’a pas affecté les capacités de prolifération et de différenciation des cellules transduites et n’a pas induit de toxicité ou de déficience fonctionnelle dans l’ARSA des souris génétiquement modifiées.
Des études supplémentaires avec des cellules CD34⁺ humaines transduites avec le VLV ARSA administré à des souris immunodéficientes et ayant subi une myéloablation n’ont montré aucune toxicité, aucune mobilisation du vecteur et aucune transduction de proximité (bystander) des gonades mâles.
La surveillance moléculaire n’a pas permis de détecter de réplication lentivirus compétente (replication competent lentivirus, RCL).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

· Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les professionnels de santé qui manipulent Libmeldy doivent prendre les précautions appropriées (port de gants, de vêtements de protection et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.
· Libmeldy doit se trouver à tout moment à une température inférieure à - 130 °C, jusqu'à ce que le contenu de la poche soit décongelé pour perfusion.

Définition de la dose à administrer

· Compte tenu des informations posologiques fournies à la rubrique Posologie et mode d'administration, la dose à perfuser et le nombre de poches de perfusion à utiliser doivent être définis en fonction du nombre total de cellules CD34+ fournies indiqué sur la fiche d'information du lot (c'est-à-dire la « dose fournie » calculée en fonction du poids du patient au moment de la collecte des cellules). La dose de Libmeldy à administrer doit également tenir compte du poids du patient au moment du traitement et du fait que toute poche utilisée doit être administrée dans son intégralité.

· Le volume de perfusion doit faire l'objet d'une attention particulière en fonction de l'âge et du poids du patient. Lorsque la dose de Libmeldy à perfuser représente plus d'une poche, il convient de s'assurer avant la perfusion que le volume de médicament à administrer est compatible avec la limite recommandée de DMSO, c'est-à-dire que le volume total de DMSO administré doit rester
< 1 % du volume plasmatique estimé du patient. Par conséquent, le volume maximal de Libmeldy à administrer doit rester inférieur à 20 % du volume plasmatique estimé du patient.

· Le graphique suivant est fourni à titre de référence afin de déterminer le volume maximal de Libmeldy qui peut être administré par perfusion à un patient en fonction de son volume plasmatique estimé.

Préparation de la perfusion

· Il est possible qu'un patient nécessite plusieurs poches de perfusion. Chaque poche de perfusion est fournie dans un sac de suremballage, contenu dans une cassette métallique.
· La ou les poches de perfusion emballées dans les sacs de suremballage doivent être conservées à l'intérieur de leurs cassettes métalliques dans la phase de vapeur de l'azote liquide à < - 130 °C, jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à être décongelées et perfusées.
· Prendre en compte toutes les poches de perfusion et confirmer pour chaque poche de perfusion qu'elle n'a pas dépassé la date de péremption à l'aide de la fiche d'information du lot jointe.
· Une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection doit être disponible pour amorcer la tubulure avant la perfusion et pour rincer la poche de perfusion et la tubulure après la perfusion.

Inspection avant décongélation

· Ne pas retirer la cassette métallique du stockage cryogénique ou décongeler Libmeldy avant que le patient ne soit prêt à recevoir la perfusion. Le moment de la décongélation de la ou des poches de perfusion contenant Libmeldy et celui de la perfusion doivent être coordonnés. Confirmer l'heure de perfusion à l'avance et ajuster l'heure de début de décongélation afin que le traitement soit disponible pour la perfusion lorsque le patient est prêt.
· Ouvrir la cassette métallique et vérifier l'intégrité du sac de suremballage et de la poche de perfusion avant la décongélation. Si une poche de perfusion est abîmée, suivre les recommandations locales pour la manipulation des déchets de matières d'origine humaine et contactez Orchard Therapeutics immédiatement.
· Avant de décongeler Libmeldy, il faut vérifier que l'identité du patient correspond aux informations uniques sur le patient indiquées sur les étiquettes des emballages et sur la fiche d'information du lot qui les accompagne. Libmeldy est réservé seulement à un usage autologue. Ne pas décongeler ou perfuser Libmeldy si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient sur la poche de perfusion ne correspondent pas au patient en question.

Décongélation

· Après avoir soigneusement retiré la poche de perfusion de la cassette métallique, décongeler celle- ci dans son sac de suremballage scellé à 37 °C dans un dispositif de décongélation contrôlée jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de glace visible dans la poche de perfusion.
· Une fois la décongélation terminée, le sac doit être immédiatement retiré du dispositif de décongélation.
· Ouvrir soigneusement le sac de suremballage pour retirer la poche de perfusion, qui doit être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) jusqu'à la perfusion.
· Masser doucement la poche de perfusion pour remettre les cellules en suspension. Le contenu de la poche de perfusion doit être inspecté pour détecter tout reste visible d'agrégat cellulaire. Les petits agrégats cellulaires doivent être dispersés en les mélangeant délicatement manuellement. Ne pas secouer la poche.
· La poche de perfusion ne doit pas être lavée, tournée vers le bas, faire l'objet d'un prélèvement et/ou être remise en suspension dans un autre milieu avant la perfusion.
· Libmeldy ne doit pas être irradié car l'irradiation pourrait entraîner une inactivation du produit.
· Si plusieurs poches de perfusion sont prévues pour la dose de traitement du patient, la poche suivante ne doit être décongelée qu'après perfusion complète du contenu de la poche précédente.

Administration

· Libmeldy doit être administré sous forme de perfusion intraveineuse par l'intermédiaire d'un cathéter veineux central, conformément aux procédures habituelles du centre d'administration des produits de thérapie cellulaire.
· Le dispositif d'administration recommandé est composé d'un kit de transfusion sanguine équipé d'un filtre de 200 µm.
· Chaque poche doit être perfusée par gravité dans les 2 heures suivant la décongélation, y compris toute interruption pendant la perfusion, afin de préserver la viabilité maximale du produit.
· Le débit de perfusion maximal est de 5 mL/kg/h, et le contenu de chaque poche doit être perfusé en 30 minutes environ.
· Lorsque plusieurs poches de Libmeldy sont nécessaires, il convient de perfuser une seule poche de produit par heure.
· Les patients qui n'ont jamais été exposés auparavant au DMSO doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Les signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque et saturation en oxygène) et l'apparition de tout symptôme doivent être surveillés pendant les 3 heures suivant la perfusion.
· À la fin de la perfusion, rincer la totalité de Libmeldy restant dans la poche de perfusion et toute tubulure associée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour s'assurer que le plus grand nombre possible de cellules soit administré au patient. Le volume de perfusion doit faire l'objet d'une attention particulière en fonction de l'âge et du poids du patient.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

· Libmeldy contient des cellules humaines génétiquement modifiées. Les procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine concernant la gestion des médicaments non utilisés ou l'élimination les déchets doivent être suivies.
· Tout matériel ayant été en contact avec Libmeldy (déchets solides et liquides) doit être manipulé et éliminé comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Exposition accidentelle

· Il convient d'éviter toute exposition accidentelle à Libmeldy. Les procédures locales relatives à la manipulation de matériaux d'origine humaine doivent être suivies en cas d'exposition accidentelle, ce qui peut inclure le lavage de la peau contaminée et le retrait des vêtements contaminés. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Libmeldy doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services PEDIATRIE.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

2.1 Description générale

Libmeldy (atidarsagène autotemcel) est une thérapie génique contenant une population autologue enrichie en cellules CD34⁺ qui contient des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH) transduites ex vivo avec un vecteur lentiviral codant le gène de l'arylsulfatase A (ARSA) humaine.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Le médicament se compose d'une ou plusieurs poches de perfusion contenant une dispersion de 2-10 x 10⁶ cellules/mL en suspension dans une solution cryoconservatrice. Chaque poche de perfusion contient 10 à 20 mL de Libmeldy.

Comme le nombre total de cellules et la concentration de cellules CD34⁺ varient selon les lots individuels des patients, les informations quantitatives concernant le dosage (concentration totale de cellules viables), le volume de dispersion et le nombre total de cellules CD34⁺ par poche et la dose du médicament sont indiquées dans la fiche d'information du lot. La fiche d'information du lot est incluse avec la boîte cryogénique utilisée pour transporter Libmeldy.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par mL et 55 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.